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疾患解説

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東京大学 医学部附属病院　 未診断疾患イニシアチブ

疾患解説

成人発症スティル病

1．疾患概念と疫学

成人発症スティル病（Adult onset Still's disease; AOSD）は発熱、一過性皮疹、関節炎などを特徴とする炎症性疾患である。成人発症スチル病、成人スチル病、スチル病などとも呼称される。本疾患はもともと、小児における若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis; JIA）の一亜型であり、1896年にGeorge Stillが報告した小児の関節リウマチのうち、発熱や皮疹を主症状とする全身型（sJIA）と呼ばれるものである。成人発症スティル病は、sJIAと同様の疾患が成人に発症したもので、1971年にBywatersにより1つの疾患として初めて記載された。近年、AOSD患者ではIL-1, IL-18の高発現が明らかとなり、インフラマソームなどの自然免疫系の活性化が病態に関連しているとして、広義の自己炎症性疾患のひとつとして考えられている。

発症年齢は15歳から40歳代が多く、男女比は欧米で1：1、日本では1：2〜3とされている。発症頻度は不明だがフランスからの報告で年間発生率が10万人あたり0.16人と比較的まれな疾患である。日本では1990年のOhtaらによる報告で、有病率が10万人あたり男性0.73人、女性 1.47人と推定されている。

2． 症状と徴候

1） 発熱

典型的には39〜40℃以上に急激に上昇しその後平熱に戻るというspiking feverを毎日（quotidian fever）または1日2回（double-quotidian fever）繰り返す。発熱は午後に現れやすい。間欠期にも平熱まで下がらないことも20%程度の頻度で見られる。

2） 皮疹

発熱と一致して出現する、サーモンピンク色で平坦な即時消退紅斑性皮疹と、出現消退をしない持続性の紅斑が特徴的な皮疹であり、皮疹の有無が診断感度を上昇させる。病理学的には、前者は表在血管周囲の炎症細胞浸潤であるのに対し、後者は、顔面・頸部・体幹・四肢伸側などに出現し、表皮角化細胞壊死の特徴的な所見があり皮膚生検が推奨される。

3） 筋骨格症状

発症時に関節痛はほぼ全例に見られる。膝、手、足関節に好発する。関節炎は初期には軽度で一過性の関節炎であるが、特に手根関節や手関節において関節リウマチ（rheumatoid arthritis; RA）と同様の破壊性の多関節炎に移行することがある。
関節液は通常炎症性で白血球数は平均13,000cells/μLだが、100〜48,000cells/μLと幅広く報告されている。
筋肉痛も特に発熱時に出現することが多く、筋力低下は見られないがCKやAldolaseの軽度上昇を伴うことがある。

4） 咽頭痛

非化膿性の強い咽頭痛が発症時や再燃時に見られる。診断に重要であるが、理学的所見には乏しい。

5） リンパ節腫脹および脾腫

頸部リンパ節腫脹は約半数に見られ、軽度の圧痛を伴う。生検では典型的には傍皮質の免疫芽細胞性過形成が見られる点がRA、全身性エリテマトーデスや菊池病との鑑別に、良性のポリクローナルなB細胞過形成が見られる点がリンパ腫との鑑別となりうる。

6） 肝機能障害

約75%の症例で肝機能障害が見られ、重要な所見ではあるが、AST/ALTの上昇は100〜300IU/L程度にとどまる。肝腫大を触れることは少ない。胸膜炎や間質性肺炎の合併・マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome; MAS）の合併に伴う肝障害は予後不良因子となる可能性がある。

7） 心肺症状

心膜炎、胸膜炎、一過性の肺浸潤影などは30〜40％程度に見られる。重症の間質性肺炎や心筋炎もまれな報告がある。

8） 血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome; HPS）またはMAS

発熱、汎血球減少、肝障害、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation; DIC）、フェリチン著増（5,000 ng/ml以上）、中性脂肪高値で特徴づけられる重篤な病態である。AOSDでは白血球増加・血小板増多が特徴的であるが、発熱が続くにもかかわらず白血球・血小板が正常値をとるときには、HPS発症の可能性もある。診断は骨髄穿刺で貪食像を確認することによるが、検査の感度は高くない。DICはAOSD単独によってもHPSの合併によっても起こりうる。2016年ACR/EULARのsJIAにおけるMASの分類基準は、sJIAでの感度73%、特異度99%であるが、AOSDにおいても有用とされる。

sJIAにおけるMASの分類基準　（Ravelli A et al. Ann Rheum Dis. 2016）
sJIAと診断または疑われる場合で、発熱がある患者で、大基準1＋小基準2以上でMASと診断
大基準 フェチリン > 684 ng/mL
小基準 血小板数 ≦ 181 x 109/L, AST > 48 U/L, TG > 156 mg/dL,
フィブリノーゲン ≦ 360 mg/dL

3．検査

炎症を反映して、白血球増多（好中球増多）、CRP上昇、赤沈亢進、補体価上昇、免疫グロブリン増加がみられる。肝機能障害もしばしばみられる。

また、血清フェリチンの上昇が最たる特徴である。そのCut-off値として正常上限の5倍以上とされる（感度 39-82%, 特異度 73-82%）（Fautrel B et al. Medicine[Baltimore] 2002 / Fautrel B et al. J Rheumatol. 2001 / Jiang L et al. J Rheumatol. 2011）。血清フェリチン値はさまざまな炎症病態で上昇するが、3,000ng/mL以上（時に数万以上）への上昇は感染症や悪性腫瘍よりもAOSDを疑う。ただし他の原因によるHPSでも高値となることがある。なお、フェリチンには糖鎖がついたものとつかないものがあるが、AOSDでは糖鎖フェリチンの割合が20%未満となる。これは、細胞内フェリチンは非糖鎖フェリチンが主であり、細胞崩壊により非糖鎖フェリチン割合が増加するためである。

血清中IL-18の上昇は比較的AOSDに特異的で診断的価値が高く、病態形成に関与し、その血中濃度はフェリチンや疾患活動性と相関すると考えられる。IL-18は数万pg/mLのオーダーまでの上昇がみられ、特徴的である。IL-6、IL-1β、可溶性CD25、可溶性ICAM-1も疾患活動性との関連が示唆されている。

4．診断

日本からの山口による分類基準が、感度・特異度ともに比較的優れており内外で最も広く引用されている。悪性腫瘍や感染症の慎重な除外診断が重要である。

また、重症と考えられるHPS, DICに2点の重みづけをした、重症度スコアも有用である。

Yamaguchi criteria (Yamaguchi M et al. J Rheumatol. 1992)

Major criteria

  1. 1週間以上続く39℃以上の発熱
  2. 2週間以上続く関節痛
  3. 定型的皮疹（斑状または斑丘疹性、サーモンピンク、非掻痒性、体幹と四肢、発熱時に出現）
  4. 白血球増多（10,000/μL以上）かつ好中球80%以上

Minor criteria

  1. 咽頭痛
  2. リンパ節腫脹あるいは脾腫
  3. 肝機能障害
  4. リウマトイド因子陰性、抗核抗体陰性

除外項目

感染症、悪性腫瘍、他のリウマチ性疾患
→Major criteriaを2項目以上含む合計5項目以上を満たすこと（感度96.2%, 特異度 92.1%）

重症度スコア (厚生労働省 自己免疫疾患に関する調査研究班[研究代表者：住田孝之])
各2点：DIC, HPS
各1点：小膜炎、好中球比率増加(85%以上)、フェリチン高値(3,000ng/ml以上)、著明なリンパ節腫脹、副腎皮質ステロイド治療抵抗性
→7項目の点数(0～9点)を合計。重症：3点以上、中等症：2点以上、軽症：1点以下

 

5．臨床経過と治療

1）臨床経過

臨床経過から以下の3つのパターンに分類され、それぞれ40%, 34%, 26%とされる。

  1. 単周期性全身型：1回のエピソードのみで再発せず、通常1年以内に無症状に寛解する。
  2. 多周期性全身型：複数回の再燃を繰り返すが、エピソードの間には寛解する。繰り返すごとに軽症化し発作期間も短くなることが多い。
  3. 慢性関節炎型：持続的な炎症を伴い、進行性の破壊性関節炎を呈する。

生命予後は一般には良好とされるが一部に難治例も存在し、特に診断が遅れた場合や、DICやMASや間質性肺炎を合併した場合には重篤となることがある。

2）治療

自然寛解例もあることから、従来第一選択薬としてはNSAIDsが用いられてきたが、実際にはNSAIDsのみで寛解する例は少なく、副腎皮質ステロイドの投与が必要となることが多い。早期から副腎皮質ステロイドの必要な症例を見極めることが重要である。

  1. NSAIDs
    軽症例において、発熱や関節痛に対する対症療法として用いられる。
  2. 副腎皮質ステロイド
    通常プレドニゾロン（PSL）0.8〜1.0mg/kgが臓器障害の程度に応じて用いられる。約70〜95%の症例が副腎皮質ステロイド治療に反応するとされるが、初期の寛解導入時にはPSL 1.5〜2mg/kgの高用量が必要となることもある。MAS、重篤な肝障害、心タンポナーデ、DICなどの合併症に対しては、メチルプレドニゾロンパルスが用いられる。
  3. 免疫抑制剤
    副腎皮質ステロイド治療のみでは治療効果不十分である場合、高用量副腎皮質ステロイドの減量を考慮する場合に、副腎皮質ステロイドと併用して用いられる。MTXやシクロスポリンがsteroid sparing effectを期待して用いられることがある。
  4. 生物学的製剤
    重症例、副腎皮質ステロイド不応例に対して、抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ, TCZ）はAOSDに適応承認されており、8mg/kg 1〜2週おき点滴静注で導入する。病勢が不安定の時にTCZ投与によるMAS悪化が指摘されており、導入のタイミングは副腎皮質ステロイドによりある程度疾患活動性を抑えてからが望ましいとされる。TCZ併用でPSL減量がすみやかに可能との意見もある。

その他生物学的製剤については、sJIAに準じて用いられてきた。抗IL-1受容体アンタゴニストは欧米を中心に著効するという報告が多くみられるが、日本ではAOSDに対しては認可されていない。sJIAに対して、カナキヌマブは保険適応となっている。抗TNF-α製剤（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなど）は国内外で有効例の報告はあるものの、不応例や無効化例の報告も多い。AOSDに対してはアバタセプトやリツキシマブも有効性の報告はあるが、再発抑制効果は不明である。

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