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当科について

関節リウマチ・膠原病 受診相談メール窓口

東京大学 医学部附属病院  未診断疾患イニシアチブ

研究紹介
ゲノム医科学による自己免疫疾患の統合的理解と臨床応用

アレルギー・リウマチ内科では、免疫の異常が関係する疾患を対象に研究を行っています。疾患としては関節リウマチや膠原病に代表される自己免疫疾患、気管支喘息や食物アレルギーなどのアレルギー性疾患を専門としています。微生物や腫瘍などの異物に対して、それを攻撃し除去するのが正常な免疫システムですが、自己免疫疾患では、自己に対して過剰な免疫応答が起こり、臓器障害をきたすことが知られています。自己免疫疾患に対する治療としては、ステロイドを中心とした全般的な免疫抑制療法による治療が現在でも主流であり、副作用の問題は解決すべき大きな課題です。また自己免疫疾患の多くは難病の範疇に入る疾患であり、更なる研究と、その成果を患者さんに還元する努力が求められています。当科では、ゲノム医科学による自己免疫疾患の統合的理解とその臨床応用についての研究を行っており、その取り組みについて紹介します。

1.ゲノム医科学による自己免疫疾患の統合的理解

大規模なゲノムワイド関連解析の進展により、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)などをはじめとした自己免疫疾患の遺伝的背景が明らかとなってきました。興味深いことに、これらのリスク遺伝子には免疫に関連する遺伝子が多く含まれており、自己免疫疾患の病態理解が大きく進みました。一方で、リスク遺伝子を有することが、どのように病気の発症につながるのかという点については未だに理解は不十分で、今後の大きな課題となっています。当科では、膠原病患者さんにご協力いただくことで、リンパ球を中心とした免疫担当細胞の割合やエピゲノムの状態、遺伝子発現が健常人とどのように異なるか、また特定の病態と関連しているかについて、次世代シークエンサーを用いて網羅的に解析しています。そして、疾患リスク遺伝子が免疫細胞でどのような異常を起こし、病気の発症に関与しているかといった病因・病態の統合的理解を進めることで、新規創薬・個別化医療の可能性についての検討を進めています。例えば、“ある膠原病において、Xという免疫担当細胞におけるYというパスウェイの亢進が特徴的な場合、X, Yに対する標的療法が極めて有効である可能性がある”、といった内容の理解が進みつつあるところです(図1)。このような理解を通して、研究から臨床・個別化医療への還元を視野に入れた活動をめざしています。

2.自己免疫を抑える新しい免疫担当細胞

全身の免疫学的恒常性は、多種の免疫担当細胞が協調することで保たれています。免疫応答の中心を担うT細胞は、炎症を促進するものと、炎症を抑制するものに分かれます。このバランスが崩れることは自己免疫疾患の発症に繋がると考えられています。後者は「制御性T細胞:regulatory T cell (以下 Treg (ティーレグ)」と呼ばれ、燃え上がった自己免疫反応を鎮静化する能力がある細胞として近年注目されています。

Tregは胸腺の中で分化するものと、胸腺を出てから分化するものに大別されます。これらのTregはそれぞれ体の中の守備範囲が異なると考えられています。前者(図2の緑色の細胞)は、細胞表面にCD25という目印になる分子を出していて、Foxp3という遺伝子がその働きに重要であることが発見されたことを機に、世界中で研究が行われるようになりました。一方、後者のTregは存在することは知られていましたが、目印となる細胞表面のマーカーとその働きに重要な遺伝子が長年不明なままであり、研究が遅れていました。


図2:制御性T細胞による免疫制御の概念図(Front Immunol. 2018; 26;9:340.より引用)

当研究室では2009年に世界で初めて、胸腺を出てから分化するTregの目印がLAG3であること、またその機能に重要な遺伝子がEgr2であることを発見し報告しました(文献1)。この細胞を我々はLAG3 Treg (ラグスリー ティーレグ)と命名しました(図2の黄色の細胞)。LAG3 Tregは、IL-10およびTGF-β3といったサイトカインを分泌して過剰となったT細胞およびB細胞による炎症を強力に抑制します(文献2, 3)。

自己免疫を抑える薬の開発は生命予後を大きく改善しましたが、一方で全身の免疫を抑えてしまうことから感染症など重大な副作用を引き起こすことが問題ともなっています。Tregは自らの持つ受容体で抑えるべき対象を絞り込む能力があることから、理想的な治療法に繋がる可能性を内包していると考えられています。

理化学研究所との共同研究にてEGR2遺伝子が、多彩な自己抗体産生の産生と全身の臓器の炎症を認めるヒトSLEの発症に関わる遺伝子(疾患感受性遺伝子)であることを同定しました(文献4)。現在は同意をいただいた患者さんの末梢血から、これら2種類のTregおよびその他の免疫担当細胞を個別に回収して解析を進めながら(後述)、次世代の理想的な治療法開発を目指しています。

3.これからの医療に必要なものは?

現代の医療は、病名に対応する薬剤を医師の経験を元に治療に用いることが主流ですが、これからの医療は個々人にとって最適な医療、すなわち「個別化医療」の実現が求められています。その為には、現在捉えられている病気の概念を新しい視点から捉えなおす必要があります(図3)。

「新しい視点」とは今まで治療に活用されてこなかった「新しい情報」を意味します。当科では、同意をいただいた患者さんの臨床情報と、「新しい情報」となる血液や体の組織の中の20種類以上の免疫担当細胞の割合や遺伝子情報、タンパク質発現情報などを統合して解析を進めています。新しい病気の分類とは、同じ病名であっても体の中で起こっている異常の違いを見出すことであり、最も奏効率の高い治療法の選択だけでなく、新しい治療法の開発にも繋がる可能性を意味しています。

このような研究には、患者さんのご協力と、免疫学的実験手法の確立、遺伝子解析に関する高度な統計学的解析手法の開発が必要となります。2018年4月から社会連携講座として「免疫疾患機能ゲノム学講座」(特任准教授:岡村僚久、特任助教:太田峰人、竹島雄介)を設立いたしました。同講座と当科は密接に連携し、臨床上での問題点既存の概念に縛られない新しい発想から、次世代の治療に繋がる研究に取り組んでまいります。


図3:個々人に最適な「個別化医療」とは

文献

  1. Okamura T, Fujio K, Shibuya M, Sumitomo S, Shoda H, Sakaguchi S, Yamamoto K. CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells controlled by the transcription factor Egr-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(33):13974-9.
  2. Okamura T, Sumitomo S, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Nakachi S, Komai T, Shoda H, Miyazaki J, Fujio K, Yamamoto K. TGF-beta3-expressing CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells control humoral immune responses. Nature Communications, 2015; 6:6329. pp. 1 – 14.
  3. Morita K, Okamura T, Inoue M, Komai T, Teruya S, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K. Egr2 and Egr3 in regulatory T cells cooperatively control systemic autoimmunity through Ltbp3-mediated TGF-β3 production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(50):E8131-E8140
  4. Myouzen K, Kochi Y, Shimane K, Fujio K, Okamura T, Okada Y, Suzuki A, Atsumi T, Ito S, Takada K, Mimori A, Ikegawa S, Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K. Regulatory polymorphisms in EGR2 are associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus. Hum Mol Genet. 2010; 19(11):2313-20.
  5. Okamura T, Yamamoto K, Fujio K. Front Immunol. 2018; 26;9:340.

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