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疾患解説

全身性硬化症（強皮症）（Systemic Sclerosis）

1. 疾患概念と疫学

強皮症(systemic sclerosis, SSc)は皮膚硬化を特徴とする原因不明の自己免疫疾患である。全身の小血管の閉塞、免疫系の活性化、皮膚および臓器の線維化を基本病理とし、皮膚の他に腎・肺・消化管・心循環系が侵される。皮膚硬化の分布によりlimited cutaneous SSc（四肢末梢と顔面のみ）、diffuse cutaneous SSc（体幹部を含む）の2つの型に分けられる（LeRoy and Medsgerの分類）。まれに皮膚硬化を伴わないsine sclerodermaの型もみられる。limited cutaneous SScの中で石灰化（Calcification）、レイノー現象（Raynaud’s phenomenon）、食道病変（Esophageal involvement）、末端皮膚硬化（Sclerodactyly）、毛細血管拡張（Telangiectasia）を伴う場合にCREST症候群と呼ぶ。

強皮症病型分類 (LeRoyとMedsgerによる、一部改変)

  Diffuse cutaneous SScLimited cutaneous SSc
皮膚硬化 肘関節より近位皮膚硬化 肘関節より遠位皮膚硬化
進行 急速（皮膚硬化出現2年以内） 緩徐（皮膚硬化出現5年以上）
Raynaud現象と皮膚硬化 皮膚硬化が先行するかほぼ同時 Raynaud現象が先行
毛細管顕微鏡所見 毛細血管の脱落 毛細血管の蛇行，拡張
爪上皮内出血点 進行期には消失 多数
腱摩擦音 腱摩擦音(+)（日本人では少ない） 腱摩擦音(-)
関節拘縮 高度 軽度
石灰沈着 まれ 多い
主要臓器病変 肺，腎，心，食道 肺高血圧症，食道
主要抗核抗体 抗トポイソメラーゼI抗体
抗RNAポリメラーゼ抗体 		抗セントロメア抗体

好発年齢は50-60歳代、男女比は1：7で女性に多い。有病率は人口10万人あたり10人。初診後10年の生存率は50-65％との報告があり、肺高血圧症、肺線維症や腸管の吸収不良が主要な死因となる。

2. 臨床症状

1）皮膚：硬化：分布（末梢型、全身体幹型）、進展の速さ、浮腫期→硬化期→委縮期
皮膚硬化のスコアリング：modified Rodnan total skin thickness score (TSS)

二段階つまみ法による皮膚硬化スコアの取り方

手指ではPIPとMP関節の間で調べる。腫脹時には評価に注意が必要。
以下の17の部位でそれぞれ皮膚硬化の程度をスコア化し、その合計をスキンスコアとする。

2）体重変化：発症からの体重減少は重症度の指標となる。

3）末梢循環障害：レイノー症状 (limited SSc-発症に数年先行、diffuse SSc-発症と同時が多い)、指尖潰瘍・pitting scar、爪上皮出血、爪上皮延長
Capillaroscopyによる爪根部毛細血管の巨大化、途絶、微小出血および血管新生の存在はSScを示唆する。
4）皮膚所見：Telangiectasia（Rendu-Osler-Weber型, くも状血管腫型）、石灰化（手指、上下肢伸側）、脱毛（被髪頭部皮膚硬化）、色素沈着、脱失

5）開口障害、舌小帯短縮

6）筋・関節

7）呼吸器症状：労作時呼吸困難、咳、痰

8）胸部聴診：肺線維症があると、fine crackle聴取、肺高血圧では胸骨領域の拍動、II音の亢進、肺動脈弁・三尖弁領域の逆流

9）消化器症状：嚥下困難、嚥下痛、胃食道逆流、便秘・吸収障害・下痢、腸管からの出血（腸管の拡張血管からの出血）

3. 検査

1）採血：血算・生化

2）各種抗体陽性

4） 各種生理・画像検査

4. 診断

診断については、2013年　米国/欧州リウマチ学会　強皮症分類基準を参考にする。

項目　※9点以上で全身性硬化症と分類する スコア
1．両手指のMCP関節より近位の皮膚硬化
9
2．手指の皮膚硬化：腫れぼったい指(2点)、PIPからMCPまでの皮膚硬化(4点)
※点数の高い方をカウントする
2-4
3．指尖部病変：指尖部潰瘍(2点)、指尖部陥凹性瘢痕(3点)　
※高い方をカウント
2-3
4．毛細血管拡張症
2
5．爪郭部の毛細血管異常
2
6．肺動脈性肺高血圧症　and/or　間質性肺疾患(Interstitial pneumonia : IP)
2
7．レイノー現象
3
8．抗セントロメア抗体、抗トポイソメラーゼI(Scl70)抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体のいずれかが陽性
3

※皮膚硬化のない場合、類似する疾患(腎性全身性線維症、全身性斑状強皮症、好酸球性筋膜炎、糖尿病性浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、紅痛症、ポルフィリン症、硬化性苔癬、GVHD、糖尿病性手関節症など)には適応しない
※上記は「診断」基準ではなく、主に臨床研究のための「分類」基準であることに注意

※厚生労働省による日本独自の診断基準も存在する
全身性強皮症診断基準2003（厚生労働省）
大基準　手指あるいは足趾を越える皮膚硬化*
小基準
       1) 手指あるいは足趾に限局する皮膚硬化
       2) 手指尖端の陥凹性瘢痕、あるいは手指の萎縮**
        3) 両側性肺基底部の線維症
        4) 抗トポイソメラーゼI (Scl70)抗体または抗セントロメア抗体陽性
大基準あるいは小基準1)及び2)-4)の1項目以上を満たせば全身性強皮症と診断
*　限局性強皮症（いわゆるモルフィア）を除外する
** 手指の循環障害によるもので、外傷などによるものを除く

5. 治療・臓器別各論

総合的な内容についてはEULAR recommendation (2017)参照。(Kowal-Bielecka O, et al. ARD. 2017. 76:1327)

1) 皮膚硬化

皮膚硬化出現6年以内で、浮腫性硬化を主体とした急速な（数か月〜1年以内）皮膚硬化進行例に対しては浮腫期であればステロイド(初期量PSL20~30mg)の投与を検討する。ステロイドは強皮症腎クリーゼを誘発する可能性が指摘されており、投与時は注意が必要である。メトトレキサートは皮膚硬化に対し有効であったという報告があるが、間質性肺炎の合併例が多い強皮症では積極的には使用されない。

IL-6阻害療法であるトシリズマブの皮膚硬化への有効性は治験では証明できなかった。DESIRES研究により、リツキシマブの24週における皮膚硬化改善効果が証明され、2021年9月より保険収載された(Ebata S. Lancet Rheumatol. 2021;3:E489-497)。

その他、JAK阻害薬、アバタセプト、同種骨髄移植などの有効性が報告されている。

皮膚硬化の鑑別診断として好酸球性筋膜炎や中毒性油脂症toxic oil syndromeによる皮膚硬化が挙げられる。好酸球性筋膜炎は、激しい運動後などに好酸球増多を伴う非対称性の四肢の皮膚硬化をきたす疾患であり、通常顔面と手指は侵されない。MRIや生検で筋膜肥厚を確認し、ステロイドで治療する。

2）間質性肺炎

3）肺高血圧

4）末梢循環障害、指尖潰瘍

末梢循環不全による指尖潰瘍に対しては、PDE-5阻害薬は皮膚潰瘍の治癒を促進することがRCTのメタアナリシスで証明されている。またsmall scaleのRCTによれば、PDE5阻害薬は指尖潰瘍の予防にも有効な可能性がある。
ボセンタンは指尖潰瘍の新規発生数を減らすことがRCTで証明されており、カルシウム拮抗薬、PDE5阻害薬などの使用下でも指尖潰瘍が多発する症例で使用が考慮されるべきである。
イロプロスト静脈注射による指尖潰瘍の改善もRCTで有効であることが示されている。

ガイドラインには記載がないが、PG軟膏などによる局所治療、感染の合併があれば抗生剤を併用する。

5）腎・血圧

6）消化管

対症療法が基本となり、逆流性食道炎に対してはプロトンポンプ阻害薬を使用する。蠕動不良によるbacterial overgrowthが関与している可能性がある場合には、長期の抗生剤サイクル療法（エリスロマイシン、カナマイシン、ニューキノロンなど）も考慮される。蠕動改善薬の使用も検討する。吸収不良症候群が疑われる場合には栄養吸収試験法も考慮する。偽牲腸閉塞、腸管嚢腫様気腫症による気腹などにより栄養状態が高度に低下する場合には、在宅中心静脈栄養が必要な場合もある。

7）心臓

2021年

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