疾患解説

シェーグレン症候群

1．概念および疫学

シェーグレン症候群(SS)は唾液腺、涙腺といった外分泌腺へのリンパ球浸潤、炎症が生じ、外分泌機能が低下する自己免疫疾患である。唾液腺、涙腺の病変が顕著でありことから乾燥症状（sicca syndrome, sicca complex）が主症状となることが多いが、腺外症状として多彩な臓器病変を伴うことがあり、全身性の自己免疫疾患として認識する必要がある。他の膠原病の合併がない一次性（primary）、関節リウマチやSLEなどの膠原病に合併する二次性（secondary）に分類される、また、病変が涙腺・唾液腺に限局
する腺型（glandular form）、病変が全身の臓器に及ぶ腺外型（extraglandular form）にも分類される。
病因として遺伝的要因や女性ホルモンの影響、免疫異常に加え、ウイルス感染が発症の契機となっていることが推測される。病理学的には、唾液腺、涙腺では、導管周囲に著明なリンパ球浸潤と腺房細胞の萎縮、消失、導管上皮細胞の増殖などによる内腔の狭窄がみられる。浸潤単核細胞の多くはCD4+T細胞主体であるがCD8+T細胞の浸潤もみられる。周囲にはB細胞浸潤も認められ次第にB 細胞が濾胞構造をとって浸潤する。様々な自己抗体の出現や臓器に浸潤した自己反応性リンパ球の存在により、自己免疫応答が病因として考えられる。
好発年齢は40〜60歳代で、男女比は1：13.7で女性に多く発症する｡　2003年の調査では本邦の患者数は7万人である。

2．臨床症状

1）乾燥症状

• ドライアイの症状：目が乾く、目がゴロゴロする、目が痛い、羞明感など
• ドライマウスの症状：口が渇く、ねばねばする、パンなどが飲み込みにくい、声がかすれる、 虫歯が増えた、口内炎、舌がヒリヒリする、味覚障害、など

2）その他の腺症状

涙腺腫脹（頻度少ない）、唾液腺（耳下腺・顎下腺）腫脹（慢性の場合多くは無痛性、急性の場合発熱とともに疼痛発赤がありうる、一過性もあり）

3）そのほかの乾燥症状：乾性咳嗽（気道乾燥による）、皮膚乾燥症、膣乾燥症

 

4）腺外症状

• 全身症状；発熱、全身倦怠感
• 筋骨格系障害；筋痛、関節痛／関節炎
• 皮膚；乾燥、Raynaud現象、皮疹（環状紅斑、結節性紅斑、網状皮斑、蕁麻疹様血管炎）
• リンパ節腫脹；偽リンパ腫（pseudolymphoma）⇒　悪性リンパ腫との鑑別
• 間質性肺炎；呼吸器症状、聴診異常
• 消化器症状；嚥下障害、嘔気、腹部不快感
• 神経症状；末梢神経障害(後根神経節炎が有名)、中枢神経障害、精神症状

3．検査

1) 自己抗体、血算：SSの診断における感度・特異度は以下の通り(Medicine (Baltimore) 2002;81:281)。ANA, SSAは感度が良く、SSBは特異度が高い。RFが異常高値とのときには、SSかRheumatoid vasculitisを疑う。セントロメア抗体陽性のこともある。

	感度	特異度
抗核抗体	88.5％	45.6%
抗SS-A/Ro 抗体	73.4％	77.9%
抗SS-B/La 抗体	18.7％	96.2%
リウマトイド因子	68.6％	69.9%
高γグロブリン血症	69.9％	72.3%
クリオグロブリン血症	9%	-
白血球減少	16%	-

2) 唾液分泌低下

• ガムテスト:ガムを10分間噛んでもらい、出た唾液量を測る。10mL以下で分泌低下。 梅や柑橘系など唾液が出やすいようなガムを使うことが多い。板ガムなどある程度ボリュームがある方が良いかもしれない。
• サクソンテスト:ガーゼとガーゼを入れる痰壺の重さを測定後、口に入れて噛んでもらい、2分後のガーゼを痰壺に戻して重さを測る。増加した重さが2g以下で分泌低下。
• 無刺激唾液分泌：2016年aCR/EULAR分類基準では無刺激唾液分泌 ≦0.1 mL/分が採用されている。
• 唾液腺シンチ：アイソトープ（99mTc-O4-(pertechnetate)）注入後、正常では5〜15分像で両耳下腺/顎下腺が対称性に描出され、濃度は経時的に増加して正常甲状腺と同程度となる。レモン汁投与後、急速に唾液腺から口腔内にRIが移行するが、唾液腺におけるRI集積をtime-activity curveで表示し、レモン汁投与による洗い出し率（curveの低下率）が50%以上で正常。SSではRIの唾液腺集積低下(甲状腺濃度を基準)や左右非対称、レモン分泌刺激による洗い出し率低下がみられる。
• 唾液腺造影（sialography）；主導管には閉塞がなく、びまん性の唾液腺導管拡張（点状、嚢胞状、または破壊性の形状）といった所謂apple treeの所見が特徴的。患者に痛みを強いるため現在あまり行っていない。
• MR-sialography：唾液腺造影と同じような所見を低侵襲で得ることができる。

3)涙液分泌低下

• シルマーテスト：涙液分泌量評価。シルマー試験紙（濾紙）を5分間下眼瞼結膜から垂らして涙で濡れた長さが5mm以下で異常。5-10mmで境界域、10mm以上は正常。
• ローズベンガル染色（テスト：角結膜上皮障害の評価。ムチン層が剥がれた上皮が染色される。 van Bijsterveld score　鼻側眼球結膜、角膜、耳側眼球結膜に3分割した各評価部位で以下の通りに点数をつけ、3評価部位の合計点を9点満点で評価。診断基準により3点以上または4点以上で陽性。

0点 – 無染色
1点 – 軽度、評価部位の約1/3が染色される
2点 – 中等度、評価部位の約2/3が染色される
3点 – 全面に染色

• フルオレセイン染色（蛍光色素試験）:角膜上皮障害の評価。フルオレセイン染色後細隙灯顕微鏡で調べる。1点以上で異常。

0点 – 無染色
1点 – 軽度、角膜の約1/3が染色される
2点 – 中等度、角膜の約2/3が染色される
3点 – 角膜全面に染色

4) 口唇生検: 小唾液腺にリンパ球浸潤（4mm2あたり1focus; 導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）を証明。

5) 腺外病変・合併症の評価

• 皮膚：Raynaud現象、環状紅斑、結節性紅斑、網状皮斑、など 皮膚血管炎（紫斑palpable purpura、蕁麻疹、丘疹、潰瘍など） 過粘稠度症候群に伴う紫斑
• 筋・関節：筋痛、筋炎（SS合併の筋炎はCPKの上昇程度が強くないとされる） 関節痛（移動性、多発性が多い）、関節炎（非びらん性　非破壊性） 関節X線、関節MRI、関節穿刺、など
• 甲状腺：慢性甲状腺炎（橋本病）
• 呼吸器：気道乾燥、慢性気管支炎 間質性肺炎（リンパ球性間質性肺炎lymphocytic interstitial pneumonia; LIP、 非特異的間質性肺炎nonspecific interstitial pneumonia; NSIP　など） 胸部X線/CT、呼吸機能検査、血液ガス、KL-6/SP-D、気管支鏡検査など
• 消化管：食道機能低下、低酸症/無酸症、萎縮性胃炎、悪性貧血の合併
• 肝：原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、 ウイルス性肝炎（HCV肝炎の合併が多く病因とも関連している可能性がある）
• 腎：間質性腎炎 尿細管性蛋白（尿NAG/α1-microglobulin）増加、腹部CT/エコー、腎生検 尿細管性アシドーシス(RTA)；主に遠位RTA 。H⁺分泌障害。 血ガス；pH, HCO3^-の低下　anion gap; Na⁺-(Cl^- + HCO3^-)正常(12±2mEq/L)　
  低K血症、Cl^-↑
  尿濃縮障害
  高カルシウム尿症；尿Ca＞200mg/日, または男性＞300mg/日 女性＞250mg/日, またはBW＜50kgでは4mg/kg/日)　腎石灰化，尿路結石，骨軟化症
  尿酸性化障害
  塩化アンモニウム負荷試験：午前中に採血(電解質)、採尿、血ガス採取。0.1g/kgを500 mg/5 mlにして4回に分割して15分毎に内服後、1時間毎に5-6回採尿、4時間後に 血ガス、採血（電解質）。負荷後の血液pHが7.3以下にも関わらず尿pH＞5.5で遠位RTA。 　
  糸球体腎炎；SSで稀にあるが、SS以外の全身性疾患の鑑別も必要。
  尿所見異常（尿蛋白、変形赤血球を伴う尿潜血、顆粒円柱、赤血球円柱など）
  クリオグロブリン, 血清補体価, 抗dsDNA抗体, ANCA, 抗GBM抗体
  腹部CT/エコー、腎生検
• 膀胱：間質性膀胱炎⇒頻尿
• 神経：SSの診断に先行することがある。

A. 末梢神経障害

• Sensory ataxia；深部感覚障害　paresthesia (motorはやられない)
• Painful sensory neuropathy；painful dysesthesia
• Mononeuritis multiplex / Multiple mononeuropathy；多発性単神経障害
• Trigeminal neuropathy；三叉神経障害（しびれ paresthesia）
• Multiple cranial neuropathies; VII (ベル麻痺), VIII(難聴 前庭障害), III, IV, VI（眼球運動障害）など
• Radiculoneuropathy；神経根症状感覚運動障害
• Autonomic neuropathy；自律神経障害（起立性低血圧 Adie瞳孔 下痢 便秘 発汗低下など）

脊椎MRI、神経伝導速度、神経生検の検討

B. 中枢神経障害；末梢神経障害より頻度は少ないとされている。

• 脳:巣状（運動障害、感覚障害、てんかん、小脳失調）、びまん性（白質脳症、精神症状、認知症）
• 脊髄；横断性脊髄炎、progressive myelopathy、neuromyelitis optica（球後視神経炎、横断性脊髄炎；抗アクアポリン4抗体陽性、3椎体以上にわたる長い脊髄病変）
• 視神経症
• 無菌性髄膜炎

造影MRI；大脳皮質下や脳室周囲の白質、脊髄にT2 high, 造影効果のある病変
髄液　一般検査,IgG index（髄液IgG/髄液アルブミン）/（血清IgG/血清アルブミン）, IL-6（SRLに提出）,培養

• リンパ節腫脹：悪性リンパ腫との鑑別が必要

可溶性IL-2受容体、造影CT、FDG-PET、リンパ節生検
悪性リンパ腫；　欧米での報告では3-4％程度の発症率で(Arthritis & Rheum 1999;42:1765, Medicine (Baltimore) 2002;81:281)、その大部分はB細胞性の非ホジキンリンパ腫である。MALTリンパ腫が多い。唾液腺及びリンパ節に好発し、肺、胃、皮膚、甲状腺　などに発症することもある。Waldenstrom’s macroglobulinemiaを合併することがある。

• 薬剤アレルギー；SS患者には薬剤アレルギーが多いといわれているので注意

4．診断

日本の厚生労働省研究班による1999年改訂診断基準 (表1)とAmerican-European Consensus Groupによる2016年改訂分類基準 (表2)がある。

（表1）シェーグレン症候群の日本改訂診断基準 (1999）日本シェーグレン症候群診断基準改訂小委員会

1.　生検病理組織検査で次のいずれかの陽性所見を認めること 　

A）口唇腺組織で 4 mm2 あたり 1focus （導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）以上 　
B）涙腺組織で 4 mm2 あたり 1focus （導管周囲に50個以上のリンパ球浸潤）以上

2.　口腔検査で次のいずれかの陽性所見を認めること

A）唾液腺造影で Stage1 （直径1mm未満の小点状陰影）以上の異常所見　
B）唾液分泌量低下（ガム試験にて10分間 10ml 以下またはサクソンテストにて2分間
2g 以下）があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見

 

3.　眼科検査で次のいずれかの陽性所見を認めること

A)　Schirmer 試験で 5 分間に 5mm 以下で、かつローズベンガル試験（van Bijsterveld スコア）で 3 以上
B)　Schirmer試験で 5 分間に 5mm 以下で、かつ蛍光色素試験で陽性

4.　血清検査で次のいずれかの陽性所見を認めること

A)　抗 Ro/SS-A 抗体陽性
B)　抗 La/SS-B 抗体陽性

[ 診断基準］
上の 4 項目のうち、いずれか 2 項目以上を満たせばシェーグレン症候群と診断する。
感度　82.8%, 特異度 87.9%（Mod Rheumatol 2004;14:425）

（表2） ACR/EULARによる一次性Sjogren症候群分類基準 (Shiboski CH, et al. Ann Rheum Dis. 2017. 76:9-16)

適応基準として、眼あるいは口腔乾燥症状のある患者、あるいはESSDAI質問紙票においてSS疑い(少なくとも1つ以上のドメインが陽性)の患者とされている。

項目	Score
口唇唾液腺の巣状リンパ球性唾液腺炎でfocus score≧1	3
抗SS-A抗体陽性	3
少なくとも一方の目でOSS≧5(あるいはvan Bijsterveld≧4)	1
少なくとも一方の目でシルマー試験≦5mm/min	1
無刺激唾液分泌量≦0.1ml/min	1
合計4点以上で一次性SSと分類

OSS: ocular staining score

除外基準：頭頸部の放射線療法の既往、活動性HCV感染症、AIDS、サルコイドーシス、アミロイドーシス、GVHD、IgG4RD

疾患活動性の評価にはESSDAI（EULAR Sjogren’s syndrome disease activity index）が用いられる(Seror R, et al. Ann Rheum Dis. 2010. 69:1103-1109)。

ドメイン	重み	活動性	点数
健康状態	3	無0□　低1□　中2□	0〜6
リンパ節腫脹およびリンパ腫	4	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜12
腺症状	2	無0□　低1□　中2□	0〜4
関節症状	2	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜6
皮膚症状	3	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜9
肺症状	5	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜15
腎症状	5	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜15
筋症状	6	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜18
末梢神経症状	5	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜15
中枢神経症状	5	無0□　　　 　中2□　高3□	0〜15
血液障害	2	無0□　低1□　中2□　高3□	0〜16
生物学的所見	1	無0□　低1□　中2□	0〜2
ESSDAI			0〜123

低疾患活動性　0〜4, 中疾患活動性　5〜13, 高疾患活動性　14〜

5．治療

シェーグレン症候群診療ガイドライン(2017)も参照。

1) 眼乾燥に対する治療
涙の補充に点眼薬（ヒアレインミニ、ジクアス、ムコスタなどのムチン分泌促進・保水性のある点眼薬、ソフトサンティアなどの人工涙液）。防腐剤なしが望ましい（防腐剤による角膜障害） ドライアイ保護用眼鏡
涙点プラグまたは涙点閉鎖術

2)　口腔乾燥に対する治療
人工唾液（サリベート）、
口腔湿潤剤（オーラルバランスなど）
口内の清潔保持；うがい薬，トローチ，歯垢除去，ブラッシングなど
齲歯の治療；口腔外科
唾液の分泌促進；M3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体に作用
-塩酸セビメリン（サリグレン、エボザック）
-塩酸ピロカルピン　（サラジェン）
投与禁忌：重篤な虚血性心疾患、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患、消化管および膀胱頚部の閉塞、てんかん、パーキンソニズムまたはパーキンソン病、虹彩炎 副作用：嘔気、腹痛、下痢、多汗、腹痛、頻尿、心悸亢進　など
副作用に注意しつつ少量から開始する。
マレイン酸トリメブチン（セレキノン）の併用は、吐き気などの副作用を予防する。
約60％の患者で有効である。
漢方；麦門冬湯、五苓散　など

3)　他の乾燥症状に対する治療
膣乾燥に対してはエストロゲン入りのクリーム。皮膚に湿潤剤。

4)　腺外病変に対する治療
環状紅斑；ステロイド外用薬
関節痛　関節炎；非ステロイド系消炎鎮痛剤
甲状腺機能低下症；甲状腺ホルモン補充療法（チラージン）
尿細管性アシドーシスと低カリウム血症；　ウラリットや重曹によるアシドーシスの是正とカリウムの補給
原発性胆汁性肝硬変症；ウルソデスオキシコール酸

5) ステロイド剤の適応；反復する難治性の唾液腺腫脹、進行性の間質性肺炎、間質性腎炎、神経障害、血管炎、高ガンマグロブリン血症性紫斑など。発熱、多発性関節痛、リンパ節腫脹が持続する場合にも少量のステロイド剤が有効である。
進行性の間質性肺炎、間質性腎炎、神経障害、血管炎に対してはPSL 0.8-1mg/kgから開始する。 急速進行性、重症の場合にはステロイドパルス（mPSL 1g/日 3日間）。
免疫抑制剤としてcyclophosphamide（エンドキサン）やazathioprine（アザニン/イムラン）などを併用することがある。保険適応はないが、難治性の末梢神経障害に対し免疫グロブリン大量療法（IVIg）を行うことがある。生物学的製剤ではリツキシマブ、アバタセプト、ベリムマブは腺外症状に有効である可能性がある。
他膠原病を合併した場合には、その治療を優先する。

6)悪性リンパ腫を合併した場合には速やかに化学療法の適応となる。

6．トピックス

・妊娠とSS

妊娠による母体の病状の悪化は言われていない。母親が抗SS-A抗体、抗SS-B抗体陽性の場合、新生児に血清学的異常や環状紅斑などの皮疹を呈する新生児ループスが起こりうる。これらは生後6ヶ月程度で消失する。しかし重大な合併症として房室ブロックがあり、4%程度の頻度で起こりうる。予防や治療として確立されたものはないが、母体への少量ステロイドやヒドロキシクロロキン投与に予防効果がある可能性がある(Am J Obstet Gynecol. 2013 Jan;208(1):64.e1-7) 。

平成　30年　5月