疾患解説

成人発症スティル病

1. 疾患概念と疫学

成人発症スティル病（Adult onset Still’s disease; AOSD）は発熱、一過性皮疹、関節炎などを特徴とする炎症性疾患である。スティル病（Still’s disease）とはもともと、小児における若年性特発性関節炎の一亜型であり、1896年にGeorge Stillが報告した小児の関節リウマチのうち、発熱や皮疹を主症状とする全身型と呼ばれるものである。成人発症スティル病は、全身型JIAと同様の疾患が成人に発症したもので、1971年にBywatersにより1つの疾患として初めて記載された。近年、AOSD患者ではIL-1, IL-18の高発現が明らかとなり、インフラマソームなどの自然免疫系の活性化が病態に関連しているとして、広義の自己炎症性疾患のひとつとして考えられている。

発症年齢は15歳から40歳代が多く、男女比は欧米で1：1、日本では1：2〜3とされている。発症頻度は不明だがフランスからの報告で年間発生率が10万人あたり0.16人と比較的まれな疾患である。日本では1990年のOhtaらによる報告で、有病率が10万人あたり男性0.73人、女性 1.47人と推定されている。

2．症状と徴候

1. 発熱
   典型的には39〜40℃以上に急激に上昇しその後平熱に戻るというspiking feverを毎日（quotidian fever）または1日2回（double-quotidian fever）繰り返す。発熱は午後に現れやすい。間欠期にも平熱まで下がらないことも20%程度の頻度で見られる。
2. 皮疹
   典型的にはサーモンピンク色の一過性の斑状/斑丘疹状の皮疹が発熱とともに現れ、解熱時には消退することが多い。主に体幹と四肢に出現するが、手掌や足底、ときに顔面にも出現する。通常痒みを伴わない。Köbner現象陽性で、洋服が擦れる部位に出現しやすい（ベルトライン、乳房下部など）。
   病理学的には浮腫と表皮の軽度の血管周囲炎、リンパ球・組織球の浸潤を認める等、非特異的な所見であるが、血管炎、Sweet病やその他の疾患との鑑別には有用である。
3. 筋骨格症状
   発症時に関節痛はほぼ全例に見られる。膝、手首、足首、肘、PIP、肩の順に多い。関節炎は初期には軽度で一過性の少数関節炎であるが、関節リウマチと同様の破壊性の多関節炎に移行することがある。
   関節液は通常炎症性で白血球数は平均13,000cells/μLだが、100〜48,000cells/μLと幅広く報告されている。
   筋肉痛も特に発熱時に出現することが多く、筋力低下は見られないがCKやAldraseの軽度上昇を伴うことがある。
4. 咽頭痛
   非化膿性の強い咽頭痛が発症時や再燃時に見られる。診断に重要であるが、理学的所見には乏しい。
5. リンパ節腫脹および脾腫
   頸部リンパ節腫脹は約半数に見られ、軽度の圧痛を伴う。生検では典型的には傍皮質の免疫芽細胞性過形成が見られる点がRA、SLEや菊池病との鑑別に、良性のポリクローナルなB細胞過形成が見られる点がリンパ腫との鑑別となりうる。
6. 肝機能障害
   約75%の症例で肝機能障害が見られ、重要な所見ではあるが、AST/ALTの上昇は100〜300IU/L程度にとどまる。肝腫大を触れることは少ない。
7. 心肺症状
   心膜炎、胸膜炎、一過性の肺浸潤影などは30〜40％程度に見られる。重症の間質性肺炎や心筋炎もまれな報告がある。
8. 血球貪食症候群（HPS）またはマクロファージ活性化症候群（MAS）
   発熱、汎血球減少、肝障害、DIC、フェリチン著増（数千〜数万）で特徴づけられる重篤な病態である。AOSDでは白血球増加・血小板増多が特徴的であるが、発熱が続くにもかかわらず白血球・血小板が正常値をとるときには、HPS発症の可能性もある。診断は骨髄穿刺で貪食像を確認することによるが、検査の感度は高くない。播種性血管内凝固（DIC）はAOSD単独によってもHPSの合併によっても起こりうる。MASの分類基準については2016年ACR/EULARのsJIA MASにおける規準も参考になる(Ravelli A et al. A&R 2016)

sJIAにおけるMAS　(Ravelli A et al. A&R 2016)

大基準：フェチリン > 684 ng/mL
小基準：血小板数 < 181 x 10⁹/L
        AST > 48 U/L
　　TG >156 mg/dL
        フィブリノーゲン　< 360 mg/dL
大基準1＋小基準2以上でMASと診断

3．検査

1）血液検査所見

2）血清フェリチン値の上昇が高率に見られる。1996年の厚生労働省研究班のAOSD 137例の調査で、フェリチン高値は92%、うち正常上限の5倍以上が75%、10倍以上が60%で見られた。血清フェリチン値はさまざまな炎症病態で上昇するが、3,000ng/mL以上（時に数万以上）への上昇は感染症や悪性腫瘍よりもAOSDを疑う。ただし他の原因による血球貪食症候群でも高値となることがある。

3）血清中IL-18の上昇は比較的AOSDに特異的であり、病態形成に関わっているとされる。IL-18は数万pg/mLのオーダーまでの上昇がみられ、特徴的である。IL-6、TNF-α、IFN-γの上昇もしばしば見られるが、非特異的である。

4．診断

日本からの山口による分類基準が、感度・特異度ともに比較的優れており内外で最も広く引用されている。悪性腫瘍や感染症の慎重な除外診断が重要である。

Yamaguchi criteria
Major criteria

1. 1週間以上続く39℃以上の発熱
2. 2週間以上続く関節痛
3. 定型的皮疹（斑状または斑丘疹性、サーモンピンク、非掻痒性、体幹と四肢、発熱時に出現）
4. 白血球増多（10,000/μL以上）かつ好中球80%以上

Minor criteria

1. 咽頭痛
2. リンパ節腫脹あるいは脾腫
3. 肝機能障害
4. リウマトイド因子陰性、抗核抗体陰性

除外項目
　感染症　、悪性腫瘍、他のリウマチ性疾患

Major criteriaを2項目以上含む合計5項目以上を満たすこと（感度96.2%, 特異度 92.1%）

5．治療と予後

1）臨床経過

臨床経過から以下の3つのパターンに分類され、それぞれ約1/3ずつ見られる

生命予後は一般には良好とされるが一部に難治例も存在し、特に診断が遅れた場合、DICやMASを合併した場合には重篤となることがある。

2）治療

自然寛解例もあることから、従来第一選択薬としてはNSAIDsが用いられてきたが、実際にはNSAIDsのみで寛解する例は少なく、ステロイドの投与が必要となることが多い。早期からステロイドの必要な症例を見極めることが重要である。

平成　30年　5月