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疾患解説

全身性エリテマトーデス(Systemic lupus erythematosus: SLE)

1. 疾患概念と疫学

全身性エリテマトーデス(SLE)は、自己免疫異常によって生じる全身性炎症性疾患である。原因は不明とされているが、遺伝的要因と環境的要因による多因子疾患であると考えられている。遺伝的要因についてはHLA領域のほかに、Fcγ receptor genes, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4ITGAMといった免疫に関連する遺伝子群がリスク遺伝子として同定されている(Deng Y, et al. Nat Rev Rheumatol. 2010. 6:683-692)。また環境的要因として紫外線やウイルス感染、ホルモンの影響が示唆されている。

自己免疫異常についての仮説は以下のとおりである。細胞死に由来する過剰な核酸がTLRなどの自然免疫系の受容体(pattern recognition molecules)を介して形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid dendritic cell, pDC)を活性化し、I型interferon (IFN)の過剰産生が誘発される。IFNによる獲得免疫系の活性化により、T細胞、B細胞の異常な活性化が生じ、また過剰な抗原提示の結果、免疫寛容の破綻が生じ、抗核抗体、抗DNA抗体を含む自己抗体が出現する。そして、自己抗原と自己抗体による免疫複合体が形成され、Fc受容体を介した免疫細胞刺激による炎症の継続、免疫複合体の血管壁への沈着による組織炎症の誘導などが生じ、SLEに特徴的な皮膚、腎臓、神経、肺などの炎症が誘導されると考えられている。ほかにも、クームス抗体などによる溶血性貧血など、抗体による細胞障害・組織障害もみられる(Tsokos GC. N Engl J Med. 2011. 365:2110-2121)。

有病率は人口10万人当たり33人とされ、本邦の患者数は、特定疾患医療受給者証の所得者数 (2006年)より、54,000人と推定される。男女比は、1:9と女性に大きく偏っており、好発年齢は、20-40歳と若年に多い疾患である。高齢発症症例では、男性の比率がやや増える。
過去には予後不良の疾患であったが、1990年代以降、免疫抑制剤の導入により、5年生存率95%、10年生存率90%と改善がみられるようになった。一方で再燃を反復する難治例の存在や、死因としては海外・日本とも感染症が約30%、心血管障害が15-25%と、解決すべき問題は多く残されている状況である。実際、SLE患者の心筋梗塞発症リスクは健常者と比較して2.3倍、心不全発症リスクは3.8倍と有意に高いとされている。

2. 症状と徴候

全身に様々な症状が生じうる。皮疹や漿膜炎のような診断に重要な所見、重要臓器障害を示唆する所見を見逃さないようにする。

1) 全身症状: 発熱、全身倦怠感、体重減少、リンパ節腫脹
2) 頭頸部: 脱毛 (DLEに伴うものは不可逆なことがある)、円板状皮疹 (特に頭皮、まれに耳介、口腔内) 、口腔内潰瘍 (無痛の浅い潰瘍、硬口蓋に多い)、上強膜炎、角結膜炎、網膜症
3) 皮膚症状: 急性皮膚ループス:顔面の蝶形紅斑(鼻梁をこえない)、光線過敏性紅斑、斑状丘疹(顔面、V neck, 前腕など)、水疱、中毒性表皮剥離症
亜急性皮膚ループス:乾癬様皮疹、環状紅斑
慢性皮膚ループス:円板状皮疹(Discoid疹)、脂肪織炎、凍瘡様皮疹
循環障害:レイノー現象、爪周囲紅斑、爪周囲梗塞、網状皮斑
4) 筋骨格: 関節痛・関節炎・腱鞘炎 (非破壊性、MP/PIPおよび手関節に多い)
Jaccoud変形(腱や靱帯のゆるみが原因で生じる)
筋肉痛、筋炎
5) 心・肺症状: 胸膜炎・胸水 (胸膜摩擦音の聴取)、心膜炎・心嚢水 (心膜摩擦音の聴取) 
間質性肺炎
肺高血圧 (US上、RVSP≧35mmHgの場合疑われる)
肺胞出血(血痰、呼吸苦)
Shrinking lung
Libman-Sacks 型心内膜炎
・Libman-Sacks型心内膜炎は、APSを伴うSLEにみることが多いといわれているが、最近はかなり頻度が低い。血栓性疣贅(フィブリン、顆粒状の好塩基性ヘマトキシリン体、変性細胞、線維性組織から構成され、IgGと補体の沈着をみる)を僧帽弁や三尖弁に認め、進行すると弁膜の肥厚を来たし、弁機能不全へと至る。
6) 消化器症状: 肝腫大、肝機能異常 (ルポイド肝炎)、脾腫
腹水、腸間膜の血管炎
蛋白漏出性胃腸症
7) 腎臓: 浮腫、尿所見異常(蛋白尿、各種円柱)、 腎機能異常
8) 中枢神経: 意識障害、高次機能障害、痙攀、精神症状、脳梗塞、髄膜炎、脊髄炎
9) 末梢神経障害: 多発性単神経炎、末梢神経症状(しびれ、麻痺)

3.検査

1) 血液学的検査

2) 血清自己抗体の検出

3) 臓器特異的検査・画像診断

尿検査(定性・沈査・蛋白尿)、胸部レントゲン(胸膜炎)は必須
CT, MRI, SPECT, 脳波, エコー, 胸水穿刺, 髄液穿刺, 眼底検査など病態に応じて検査を行う

4) 生検・病理学的検査

4.診断

1) 分類基準:
従来、1997年の分類基準 (表1)を用いていた。しかし、補体低値が基準に含まれていないこと、11項目中4項目陽性で分類可能となるが、3項目しか満たさなくてもSLE以外の疾患が考えにくい症例があること、皮膚病変が4項目を占めていることなどから免疫学的異常がなくともSLEとの分類が可能となる症例があること、神経学的所見にけいれんと精神症状のみであったことなど、問題が指摘されていた。そのため、2012年ACRより、SLICC (表2)が提唱された。ACR1997とSLICC2012を比較すると、感度は83%から97%に上昇したが, 特異度は96%から84%に低下した。そのため、現在、実際の臨床現場においては、両者を用いている。

Hochberg MC et al: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 40:1725-, 1997

Petri M et al: Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 64: 2677-86,2012

そのほか、以下の点に留意してSLEの診断を行う。

2) 活動性の評価

SLEDAI-2K (表5 , 2002年改訂)、BILAG index (2006年改訂)、SLAM が頻用されている。SLEDAIは10日前からの症状・検査異常に関して、各々の1項目毎に点数がつけられており、総スコアは105点である。BILAGは、28日前からの症状・検査の異常を8種類(全身症状、粘膜皮膚症状、神経症状、筋骨格病変、心肺病変、血管炎、腎病変、血液異常)に分け、それぞれについて治療の必要性を下記のような5つのカテゴリーに分ける。カテゴリーAは強い治療が必要(具体的にはPSL≧20mg+免疫抑制剤)、カテゴリーBは軽い治療が必要(具体的にはPSL<20mg±免疫抑制剤±NSAIDs)、カテゴリーCは対症療法、カテゴリーDは機能補助つまり過去の病変はあるが治療の必要はない、カテゴリーEは障害がないため無治療と規定されている。総スコアは、カテゴリーAが9点、Bが3点、Cが1点、DおよびEが0点、総スコアは72点となっている。3つの他覚的評価方法は、賛否両論あり、比較されているが、明確な優劣はみられていない。

Gladman DD, rt al: Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 29: 288-91, 2002.

5.治療

1) SLEの基本的な治療方針
SLEの治療方針については、疾患活動性、臓器障害の分布により決まる。下図のような治療アルゴリズムが提唱されている。薬剤としてはステロイド内服(0.4〜1.2mg/kg)を中心として、病態に応じて免疫抑制剤を併用する。免疫抑制剤としては腎炎、NPSLEなどの重症病態の寛解導入目的ではIVCYが用いられてきたが、近年は腎炎を中心としてMMFが使用されることが多い。維持療法としてはMMFのほかに、AZP, Tac, CyA, MTX, MZBなどが使用される。

2015年HCQ (Hydroxychloroquine)が認可された。HCQ投与蓄積量による網膜症に注意しつつ、皮膚症状、関節症状のあるSLEに対しては積極的な投与が推奨されている。

2018年よりベリムマブが認可され、軽症例および維持目的の使用は考慮される。RTX(Rituximab)は認可されていないが、血球減少を中心に重症例においても有効性の報告がなされている。

 

平成 30年 5月

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