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疾患解説

全身性エリテマトーデス　(Systemic lupus erythematosus: SLE)各論

A. ループス腎炎

1. 頻度・予後

ループス腎炎 (lupus Nephritis: LN)の頻度は、発症時は40%程度であるが、全経過中70%弱の症例にみられる。我が国の頻度は45-86%と報告されている(Yokoyama H et al. Clin Exp Nephrol. 2011. 15: 321-30)。免疫抑制剤の導入により予後は改善し、アジア人の10年生存率は92-8%で、10年腎生存率 81-97%である(Desmond YH et al. Kidney Dis (Basel). 2015. 1: 100-109)。しかし、腎不全に至る頻度は、依然として10-20%程度ある(Almaani S et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017.12:825-835)。

2. 診断

ループス腎炎は、1997年のSLE分類診断および2012年SLICCに基づく。臨床的に1日0.5g以上の蛋白尿あるいは細胞性円柱を尿に認める場合に診断される。診断においては、必ずしも腎生検は必要ないとされる。

3. 組織像

腎生検の適応：
ACRでは、治療歴がなく、臨床的にLNの活動性がみられる場合とされている。 EULAR/ERA-EDTAでは、初回腎生検の適応を、1日尿蛋白＞0.5gが再現性をもって認められ、特に糸球体性血尿や細胞性円柱を認める場合とされている。
分類： 2018年にISN/RPSによるループス腎炎の組織分類が改定された (表1)。(Bajema IM, et al. Kiendy Int. 93:789-796. 2018)

表１：ISN/RPS　ループス腎炎組織分類　2018改定(Bajema IM, et al. Kiendy Int. 93:789-796. 2018)

Class I 微小メサンギウム　ループス腎炎
Class II メサンギウム増殖性　ループス腎炎
Class III 巣状ループス腎炎
Class IV びまん性ループス腎炎
Class V 膜性ループス腎炎
Class VI 進行した硬化性ループス腎炎
・III型：管内細胞増多性病変が全糸球体の50%以下、IV型: 50%以上
・III+V, IV+V型の分類も存在する

表2 modified NIH lupus nephritis activity and chronicity scoring system (Bajema IM, et al. Kiendy Int. 93:789-796. 2018)

Activity index

定義

Score

管内細胞増多
好中球and/or核崩壊
フィブリノイド壊死
ヒアリン沈着
細胞性・線維細胞性半月
間質の炎症
計

<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)

0-3
0-3
(0-3) x 2
0-3
(0-3) x 2
0-3
0-24

Chronicity index

 

 

全糸球体硬化
線維性半月
尿細管萎縮
間質線維化
計

<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)
<25% (1+), 25-50% (+2), >50% (3+)

0-3
0-3
0-3
0-3
0-12

2003年分類のデータではあるが、組織分別頻度 : Japan Renal Biopsy Resistryからの報告(Hiromura K et al. Nephrology. 2016)では、I  1%, II 8%, III 25%, IV 44%, V 21%, VI 1%である。

4. 臨床像と組織像の関連

腎生検ができない場合もあるため、腎組織像を予測することも大切である（表3）。

5. 治療

2019年　欧州リウマチ学会と欧州腎臓透析移植学会の合同組織 (EULAR/ERA-EDTA)からのリコメンデーションが改訂された(Fanouriakis A. ARD.2020.)。LNの人種による差を理解しつつ基本的にはガイドラインに準じて治療法を決め、寛解を目指す。

ベリムマブによる腎機能改善効果の報告（BLISS-LN）があり、維持期を中心にLNに対しても治療効果とステロイド減量効果を期待してべリムマブの使用が考慮される(Furie R. NEJM. 2020;387:1117-1128).

B.NPSLE (neuropsychiatric SLE)

1. NPSLEの分類

NPSLEはSLEに伴う精神神経症状の総称であり、その原因、経過、機序、神経学的局在はさまざまである。頻度は12〜75％と様々な報告がある。SLEの活動性が亢進しているときに発症しやすいが、そのほかの活動性が落ち着いていてもNPSLEのみが悪化することもあるとされる。ACR Nomenclature Systemによる分類がなされている。
中枢神経症状は、神経症状/局所徴候(focal manifestations)と精神症状/びまん性徴候(diffuse/nonfocal manifestations)に大別される。

意識障害；acute confusional stateと記載されている。従来のorganic brain syndrome。
Psychosis・不安障害・気分障害；意識障害がないことを確認。

The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999. 42:599-608.

2. 機序

NPSLEにおける神経障害の機序としては以下が想定されている。

(a)自己抗体 抗ribosomal-P抗体；psychosis、severe depression、
抗リン脂質抗体(とくにlupus anticoagulant)；脳血管障害
抗神経細胞抗体；精神症状/びまん性徴候
抗グルタミン酸受容体(抗NMDA受容体抗体・抗NR2 抗体)；辺縁系脳炎、認知障害、意識障害、てんかん
抗GFAP抗体、抗MAP2抗体
抗ガングリオシド抗体；片頭痛、意識障害、末梢神経障害
抗Aquaporin 4抗体 ; 脊髄炎
抗内皮細胞抗体
 (b)血管障害 自己抗体；抗リン脂質抗体、抗内皮細胞抗体
血管炎(頻度は少ない)
動脈硬化
白血球凝集(schwartzman現象)
(c)炎症性サイトカイン  

3. 診断

NPSLEの病態は多様であり、原因、経過、機序、神経学的局在を、神経学的診察、画像検査、生理検査、髄液検査等により把握したうえで、診断する。EULAR　recommendationも参照される(Bertsias GK et al. Ann Rheum Dis. 2010. 69:2074-82)。

a. 髄液検査 中枢神経系の活動性評価；蛋白、細胞数、IgG index、IL-6
自己抗体：リボソーマルP抗体、NR2抗体
他疾患の鑑別；細胞分画、糖、培養、染色、PCR、ウイルス抗体価などで感染症の鑑別
脳圧亢進の有無をcheckしたうえで施行。
b. 生理検査 脳波(全般性徐波、けいれん症例では局所の異常波形)、電気生理学的検査(神経伝導速度、SEPなど)、神経生検など
c. 画像検査 CT, MRI(白質病変、血管性病変など), SPECT, PET-CT(血流低下), 血管炎を疑う場合にはMRAまたは血管造影
d. 自己抗体 前述
e. 鑑別診断 薬剤；特にステロイドに注意。幻聴はステロイドに、幻視・幻触はSLEに多い。
感染；神経系の感染による直接的な影響、他部位の感染に伴う影響
全身性の異常；尿毒症、電解質異常、ビタミン欠乏など
TTP；(変動する)精神神経症状は主要徴候
クリオグロブリン
過粘稠症候群
反応性精神病
など

4. 治療

脳炎や脳血管障害など緊急度の高い病態もあり、早急な治療開始を考慮する必要がある。
免疫抑制療法(ステロイド療法・シクロフォスファミドパルス療法・血漿交換療法など)、抗血栓療法(抗血小板療法（低用量アスピリン）・抗凝固療法（ワーファリン）)、対症療法(抗てんかん薬・抗精神病薬・抗不安薬・NSAID/トリプタン製剤)などが分類・病態により用いられる。

C. 肺胞出血

D. ループス腸炎

E. ループス膀胱炎

F. 血球異常

  1. 白血球減少
    • 通常軽度であることが多い。脾腫の合併、薬剤性、ウイルス感染、血球貪食症候群、血液系疾患の合併に留意する。抗顆粒球抗体が検出されることもある。
    • 通常白血球減少のみを標的とした治療は行われないが、顆粒球<500/μLが持続し易感染性の場合、高用量のPSLにて治療する。G-CSFはSLE flareを誘発するため、単独では投与しない。
  2. 血小板減少症
    • 自己抗体による末梢性の血小板破壊が主な機序で、PA-IgG, 抗GPIIb/IIIa抗体が検出される。抗リン脂質抗体症候群の合併によることもある。抗c-Mpl抗体による巨核球の障害による血小板減少は難治とされる。DIC, 血液系疾患の迅速な鑑別が必要。TMAは後述。
    • 自己抗体による血小板減少の場合には、2万未満、および5万未満でも出血傾向がみられる場合、高用量のPSLにて治療を行う。治療抵抗性の場合、AZP, CyA, MMFなどの免疫抑制剤を併用する。IVIGも有効であるが、効果が一時的であるため、出血時・手術前などに使用することが多い。腹腔鏡による脾摘も選択枝にあがるが、実際に行うこと少ない。RTXの有効性が報告されている。TPO作動薬の有効性も報告されるが、血栓発症のリスクがある。
  3. 貧血
    • 溶血性貧血(AIHA)の頻度が高い。クームス検査、溶血所見(ハプトグロビン低下、LDH, T-Bil上昇, 尿中ウロビリノーゲン上昇、網赤血球上昇など)で診断する。高用量のPSL で治療するが、治療抵抗性の場合、AZP, CyA, MMFなどの免疫抑制剤を併用する。溶血性貧血と自己免疫性の血小板減少症(ITP)の合併をEvans 症候群という。(狭義のEvans症候群はAIHA+ITPだが、免疫性血球減少症(combined immunocytopenia)というカテゴリーで、自己免疫性好中球減少症が合併していても構わない(Robert Sherman Evans, 1912-74)) その際も高用量のPSL で治療する。
  4. 血球減少著明の場合、骨髄穿刺にて鑑別を行う。骨髄は40-50%の症例でhypocellularである。骨髄低形成＝CD34+hematopoietic cellsの減少ではないが、SLEの骨髄中のCD34+細胞は減少している。これは、骨髄の中の自己反応性T細胞がstem cells, progenitor cellsを障害することによる骨髄基質の用量減少が原因と考えられている。このように骨髄でおきている現象も免疫異常によるものであるため、骨髄がhyper, normo, hypoによって、治療法を変えることはない。
  5. 微小血管障害性溶血性貧血と消費性の血小板減少症をみた場合、TMA (Thrombotic microangiopathy)を疑う。腎機能、発熱、破砕赤血球に注意する。SLEの数%にみられる。vWF特異的切断酵素(ADAMTS13)の活性低下, ADAMTS13インヒビター陽性をみる。しかし、SLE-TMAの場合、低下していないことも多い。治療は血漿交換を開始しつつ、免疫抑制療法を併用する。
  6. 2系統以上の血球減少、発熱、肝機能以上、高フェリチン血症、高TG血症をみたとき、HPS (hemophagocytic syndrome)を疑う。骨髄穿刺にて、血球貪食像を確認する。治療は、高用量のPSL, CyA, PE, IVIG, IVCYなどが用いられる。

G. 妊娠

参考文献

  1. Tan EM et al: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (SLE). Arthritis Rheum 24:1271-2, 1982
  2. Cervera R, et al: Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-yaer period. Medicne. 82: 299-308, 2003
  3. 市川　陽一, 他：全身性エリテマドーデスの死因に関する多施設共同研究―厚生省特定疾患自己免疫疾患調査研究班治療開発分科会報告. リウマチ 25: 258-64, 1985
  4. Cervera R, et al: Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine. 72: 113-24, 1993
  5. Symmons et al. Development and assessment of a computerized index of clinical disease activity in systemic lupus erythematosus. Members of the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG). Q. J. Med. 69; 927-37. 1988.
  6. Wluka AE, et al: Assessment of systemic lupus erythematosus disease activity by medical record review compared with direct standardized evaluation. Arthritis Rheum 40:57-61, 1997.
  7.  Tan EM et al: Range of antinuclear antibodies in “Healthy” individuals. Arthritis Rheum 40: 1601, 1997
  8.  Xiong W et al: Pragmatic approaches to therapy for systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 10: 97-107, 2014
  9.  Esdaile JM, et al: Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 44: 2331-7, 2001

その他、Dubois’ Lupus Erythematosus (seventh edition), Up-to-dateを参考

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